“ASCO资源分层指南目前已在ASCO网站公布，并在JournalofGlobalOncology上发表。年，全球约45%的结肠直肠癌疾病发生在欠发达地区(低收入和中等收入国家)，占这些地区癌症发病率的9%~10%。这些欠发达地区有52%的人死于结直肠癌。年在GLOBOCAN人类发展指数(HDI)高/非常高的地区结直肠癌发病率和死亡率最高。世界上不同区域在进行早期检测的能力上也存在差异，许多地区不能进行大规模甚至是机会性筛查。因此，ASCO通过召集一个多学科、多国专家小组，审查了现有的临床实践准则，优先制定了ASCO结直肠癌资源分层指南，旨在有限资源的情况下，为临床医生和卫生决策者提供晚期结直肠癌患者管理方面的专家指导。目标人群为晚期结直肠癌患者(转移性TNM分期：T期、N期、M1期；或不可切除的TNM分期：T期、N期、M0期结肠癌或直肠癌)。根本原则是根据每种资源设置情况，从最初诊断到随访，明确晚期结直肠癌患者的最佳治疗方案。ASCO专家小组强调，实施本指南中建议的卫生保健从业人员应首先确定其所在地区和转诊机构的可用资源，并努力利用这些资源提供尽可能高水平的护理。
临床问题1
晚期结直肠癌的初期症状管理、诊断和分期的最佳方法是什么?
在基本和有限的情况下，症状管理包括：症状控制、手术评估、输血、姑息治疗。诊断包括活检，病理，内窥镜检查(在有限的条件下)。讨论的选项包括内窥镜检查、直肠指检(DRE)和成像，这取决于资源设置。症状管理年，全球有超过万患者被诊断出结直肠癌(CRC)。在所有CRC患者中，20%~30%从一开始就有转移性疾病(原发肿瘤和转移性疾病同步)。在出现局部疾病的患者中，50%~60%在诊断的前3年内会转移(异位转移)。临床医生对任何晚期癌症患者的首要任务是根据ASCO姑息治疗指南提供症状管理。如果患者临床表现不稳定，例如肠梗阻、即将穿孔、无法控制的出血和/或无法控制的疼痛，外科医生可能需要实施紧急结肠癌或直肠癌手术。如果不能切除，患者应接受姑息治疗。恶性肠梗阻时应考虑行姑息性结肠造口术。在评估一般症状时，临床医生应确定患者的表现状态和共病情况，因为他们可以影响患者接受治疗和预测治疗效果的能力。诊断对疑似mCRC患者进行初步检查的目的是通过组织学、免疫组织化学和/或分子标记来确认病理诊断。这些因素(通过预测标记)指导治疗方案，并具有预后价值。对症状、一般健康状况和共病情况的综合临床评估也是晚期CRC患者的检查的关键组成部分。获得病理诊断是必要的，但是，在一些资源有限的情况下，成像(进行引导活检)和病理学检测可能有限或没有。组织学诊断是根据肿瘤的可及性和资源的可获得性，对原发肿瘤或转移部位的活检获得的组织样本进行的。在基本水平下，直肠指诊和钡灌肠可能有助于确定直肠或乙状结肠的原发肿瘤，并确定梗阻的风险。可触及的原发肿瘤(如直肠远端、肛管)或转移部位(如淋巴结、皮肤结节)的肿瘤可在基本环境下直接进行局部活检。在有限水平下，软性乙状结肠镜可用于鉴别和活检位于降结肠、乙状结肠和直肠的原发性肿瘤。在增强和最多水平下，结肠镜检查可用于鉴别和活检整个结肠和直肠的肿瘤。在超声或计算机断层扫描(CT)指导下对转移部位肿瘤进行活检只能在增强和最大限度水平下进行。在建立病理检测的地方，临床医生和病理学家应确保正确的组织处理和准确的组织检查，以便准确诊断。在允许的情况下，所有的mCRC患者都应该进行关键分子标记的检测，如果可以根据这些分子标记的结果进行治疗，则应在临床医生获得其他检测之前进行。可在最大条件下评估的分子标记，例如失配修复蛋白(MMR)/微卫星不稳定性(MSI)状态(微卫星稳定[MSS]微卫星不稳定性高[MSI-high])、RAS和BRAF(v-raf小鼠肉瘤病*致癌基因同系物B1)。新的分子标记在晚期结直肠癌中不断被评估，但它们只在最多水平的环境中进行测试，在有针对性治疗的情况下，或者在临床试验中，因为它们可以提供治疗选择。这些标记有助于为一线、二线、和三线治疗选择最佳选项，但仅在最多和某些增强水平的资源设置中可用。分期疑似晚期CRC的充分分期取决于可获得的影像资源。ESMO建议采用“逐步成像方法”。在基本水平资源设置中，胸透和腹部超声通常是唯一可用的成像方式。在有限水平资源设置中，可能有胸部、腹部和骨盆的增强CT扫描。肝磁共振成像(MRI)或对比增强肝脏超声，以更好地评估潜在的可切除的转移瘤，应在增强和最多资源的设置中。当有的CT表现模棱两可时，肝脏核磁共振可协助。对于直肠原发肿瘤的最佳评估，盆腔MRI直肠成像(首选)或直肠内窥镜超声可用于增强和最多水平的资源设置。正电子发射断层扫描(PET)/CT扫描也可用于最多水平资源设置下的转移性疾病评估，特别是对于那些被认为可能进行治疗性手术的患者。确定转移瘤是否可切除对提高患者的生存至关重要，但大多数mCRC患者(90%)在出现时都有不可切除的疾病。化疗是非常有效的将不可切除的疾病转换为潜在的可切除的疾病的手段。因此，对于mCRC患者和那些局部晚期、复发或最初被认为不能手术的CRC患者来说，多学科小组(MDTs)的评估对于决定是否适宜切除和是否适宜手术是至关重要的。原发肿瘤和肝或肺转移性疾病的可切除性由包括专业外科会诊在内的MDT决定。在基础水平资源设置中，由于缺乏准确的成像，临床医生不可能确定患者晚期的CRC是否可切除。为了确定患者是否能够接受根治性治疗，原发肿瘤和远处转移的位置和范围的评估应该在当地或转介到专家中心进行。不论患者是否接受姑息治疗、化疗、肝靶向治疗或其他根治性的干预治疗，均可并发疼痛和其他症状。推动临床医生选择晚期CRC治疗方案的最重要因素(独立于资源)是患者的临床表现状态、一般健康/共病和病理结果。在增强和最多水平的资源设置中，远处转移的范围和可切除性、原发肿瘤的周围临近组织，以及关键分子生物标志物的状态对于确保最佳治疗和预后至关重要。治疗大多数晚期(局部晚期不能手术或发生转移)CRC患者受益于系统化疗。化疗的选择取决于可获得的资源、*性问题、患者是否已接受过化疗以及护理目标。虽然有多种化疗方案可供选择，包括单药或联合治疗，但是患者在病程中连续接触到最多的化疗药物组合可以得到最好的治疗效果(表6-8)。实施化疗的医生必须在任何时候都牢记化疗的目的。如果目标是将患者不可切除的疾病转化为可切除的疾病，则需要密切的随访，每1~2个月进行临床和影像学评估。如果目标是姑息治疗，则需要密切的临床随访以确定临床效益从而避免过度治疗和损伤身体。用于癌症治疗的抗肿瘤药物的*性效应自20世纪40年代问世以来就已广为人知。因此，患者在化疗期间一定要注意安全，需要仔细的培训和安全基础设施的安全处理。除了患者的安全问题外，还需要充分处理这些药物的卫生保健工作者在其工作过程中面临的职业风险。基本水平资源设置通常没有不能用任何化疗。有限水平资源设置的情况下，应使用氟尿嘧啶进行化疗：5-氟尿嘧啶(FU)和/或卡培他滨。增强水平资源设置应包括FU、卡培他滨、奥沙利铂和伊立替康化疗，并应能够在适当的时候对患者进行双重(甲酰四氢叶酸钙、FU、奥沙利替康[FOLFOX]、卡培他丁、奥沙利替康[CAPEOX]、甲酰四氢叶酸钙、FU、盐酸伊立替康[FOLFIRI])和/或三重(甲酰四氢叶酸钙、FU、奥沙利替康、盐酸伊立替康[FOLFOXIRI])化疗方案。系统性治疗的其他类型包括抗血管内皮生长因子/受体(VEGF/VEGFR)制剂((例如，首选贝伐珠单抗，齐夫-阿非利西普，拉莫昔单抗，瑞格拉非尼),抗表皮生长因子受体(EGFR)制剂(如西妥昔单抗和帕尼单抗),对BRAF分子靶向制剂和免疫检查点抑制剂,它只能在最多水平资源设置使用。
临床问题2
对于晚期结直肠癌一线患者，最佳的全身治疗方案是什么?
大多数患者接受化疗治疗，化疗是可行的。根据多学科肿瘤委员会的评估，如果经过一段时间的化疗，患者就可以进行原发肿瘤和肝或肺转移病灶的根治性的手术切除，但是建议患者在专业中心进行手术。（治疗建议见表6）临床医生应在资源允许的情况下，为能够耐受强化化疗的患者推荐使用氟吡嘧啶(FU或卡培他滨)和奥沙利铂(FOLFOX或CAPEOX)或FU和伊立替康(FOLFIRI)进行双重化疗。对于无法耐受强化化疗或资源设置有限的患者，也可以用FU/甲酰四氢叶酸或卡培他滨进行治疗。双重化疗在基础和有限水平资源设置中是不可用的。对于晚期结直肠癌患者，在基础水平资源设置中通常不存在系统性化疗。患者应在可能的情况下转到资源较少的医疗机构根据ASCO姑息治疗指南提供姑息治疗，减少患者痛苦资源有限的设置。对于晚期结直肠癌患者，在资源有限的情况下可以使用FU/甲酰四氢叶酸或卡培他滨单药化疗。如果可能，应给予双重化疗。与单药化疗相比，双药化疗的疗效更佳。增强和最多水平资源设置应提供双重或三重化疗。NCCN、ESMO和澳大利亚癌症委员会的指南建议，可以对选定的患者讨论三重化疗，特别是那些适合于高强度化疗、有大量疾病负担和以显著的肿瘤缩小为目标的患者。对于以奥沙利铂为基础的化疗，且病情稳定/有反应的患者，在诱导治疗一段时间(约4个月)后停用奥沙利铂是合理的；即8个周期)，并继续维持单药氟吡嘧啶治疗，直到患者出现症状或出现放射学进展，然后可以重新引入一线治疗或二线治疗。在最多资源设置的情况下，抗VEFG、抗EGFR等靶向治疗可加入双重化疗。根据现有的指南和专家小组的共识，在化疗中添加抗VEGF抗体贝伐珠单抗是合理的。无论肿瘤的分子状态如何，抗VEGF治疗都可加入双重或三重化疗。如果有RAS(KRAS/NRAS)的分子检测结果，本指南将根据这些标记的状态提供建议。在最多资源设置的情况下，对于已知KRAS/NRAS野生型(WT)分子状态的左侧结肠癌患者，可将抗EGFR抗体(如西妥昔单抗或帕尼单抗)添加到化疗偶联剂中。然而，对于右侧结肠癌和RASWT状态的患者，不应在一线使用抗EGFR抗体进行治疗。当加入FOLFOX或FOLFIRI对RAS野生型患者进行化疗时，抗EGFR治疗提高了反应率和从不可切除到可切除的转移性疾病的转化率，但最近的数据表明，抗EGFR治疗的益处似乎仅限于原发性肿瘤位于左侧的患者。澳大利亚癌症委员会的指导方针表明应在化疗之外谨慎使用抗EGFR抗体治疗。
临床问题3
对于已经接受过一线治疗的晚期结直肠癌患者，最佳治疗方案是什么?
在增强和最多资源设置情况下，推荐根据患者接受的一线治疗来选择化疗。
临床问题4
对于已经接受过两种治疗方案的晚期结直肠癌患者，最佳的三线全身治疗方案是什么?
在基本和有限资源设置的一些情况下，临床医生解释了药物的*性、风险与益处之后，那些表现良好的患者可能会被转到可以获得更多或最多资源的中心，得到二线的全身治疗。应根据ASCO姑息治疗指南和其他指南为患者提供最佳的支持性护理。在增强和最多资源设置的情况下,以前接受过一线系统治疗的患者的治疗取决于之前的治疗(例如，如果一线患者接受了奥沙利铂，那么根据NCCN、ESMO、澳大利亚癌症委员会指南推荐伊立替康，反之亦然)。这些建议还考虑了患者是否接受了双/三重化疗以及抗VEGF药物或一线抗EGFR靶向治疗。仅在最多资源设置的情况下，有基于分子生物标志物的二线建议(见建议2.4和2.5)。
临床问题5
对于晚期结直肠癌和肝转移患者，肝靶向治疗有哪些选择?（仅与最多资源设置相关）
肝和肺是最常见的转移部位，MDT包括与经验丰富的肝和/或心胸外科医生进行外科会诊，他们可以确定肝或肺转移瘤的可切除性以及完成切除的可能性，并保留足够的肝储备，或者根据肺转移瘤的解剖位置和疾病的严重程度，将肺转移瘤完全切除，并保持适当的功能。无论哪种情况，原发肿瘤必须可切除以达到根治。几项研究表明，选择接受肝转移瘤切除手术的患者生存期延长(中位5年生存期，38%)，部分患者可能治愈。当结直肠癌的转移发生在肺或其他肝外部位时，部分特定患者可以用所有病变部位的联合手术或分阶段(顺序)手术进行治疗，长期疗效良好。专家建议患者应在多学科审查后或在临床试验的背景下，在特定技术的专业中心实施。只有在最多资源设置的情况下，当患者被认为有不可切除的肝转移瘤时，患者和临床医生可以讨论建议5.4-5.6中的选项。肝动脉输注治疗在美国的可用性有限，仅用于在这一过程中具有高水平专业能力的机构和特定的患者。只有在增强和最多资源设置的情况下，对于转移性直肠癌患者，放疗对原发部位的有姑息作用（除非患者有完全化疗反应的低变态反应性疾病）。疼痛、出血和/或梗阻通常需要姑息治疗。如果原发部位的疾病是有阻塞或出血等症状的，MDT应在手术、放疗和/或化疗中讨论，同时要结合患者的护理目标。值得注意的是，在基本和有限资源设置的环境中，辐射基础设施通常是不可用的。在这些情况下，主要的选择是最大化的系统治疗和疼痛管理；在允许情况下，临床医生也可以将患者转到更高级别的资源设置环境中进行放射治疗。对于有症状原发的不能切除的直肠癌患者的治疗，目前还缺乏前瞻性的证据。本指南基于澳大利亚癌症委员会、ESMO和NCCN指南的具体建议(表7)。
临床问题6
晚期结直肠癌患者的最佳治疗方案是什么?
在基本和有限资源设置的情况下，如果有较高的梗阻风险、明显的出血、穿孔或肿瘤相关症状：原发肿瘤切除；或原发肿瘤或腹膜转移性梗阻：分流造口术。在增强和最多资源设置的情况下，指南增加了结肠或直肠支架置入术的选项。如果转移性直肠癌患者有原发性直肠肿瘤的症状，应讨论放射治疗(±化疗)。接受手术/消融治疗的患者在条件允许的情况下可以接受全身治疗。
临床问题7
对于接受mCRC治疗的患者，最佳的治疗后监测和随访策略是什么?
治疗监视包括记录病史、进行体格检查、验血和影像学检查；具体情况，包括频率，取决于基于资源的设置。患者通过积极手术切除肺、肝或骨盆转移性疾病后的5年无病生存率约为40%，这也意味着2/3的患者会复发并最终死于转移性疾病。监测的主要目的是预防危害，并通过早期发现进展性、局部或远处复发性疾病，提高生活质量，促进长期生存，同时减少假阳性。在所有情况下，对复发或进展性疾病的监测强度应基于患者可选择的方案。尚不能确定最佳频率和/或强度。在任何治疗之前和治疗期间，以及在提供任何“监视”成像之前，必须始终对患者的一般情况和表现状态进行评估。如果患者由于表现不佳而无法从治疗中获益，那么应该合理使用支持性护理和姑息性护理。治疗性切除后的患者监测会有所不同，除了最多资源设置的情况外，没有经过验证达成共识，（最多资源设置标准是每3~6个月成像一次，持续2年，然后每6个月成像一次，共5年。）在基本资源设置的情况下,如果患者已完成切除肝或肺部转移瘤的治疗,同时患者表现出来的症状体征和基本成像是适当的,可以讨论当时的环境,对复发产生怀疑。在有限资源设置的情况下，如果患者正在接受不可切除的转移性疾病的治疗，一定要至少每2个月对患者进行临床评估，包括体格检查和系统的彻底检查，并评估患者的表现状态，监测血液工作，以发现贫血、肝功能或肾功能恶化的迹象。使用癌胚抗原(CEA)和CT扫描相结合的方式在降低复发率或死亡率方面没有显示出额外的价值，因此，在有限资源设置的情况下，单独使用CT也是一种合理的方法。为了监测疾病的进展，应至少每2~4个月重复进行基线成像以确定疾病的程度(CT或X线和超声)，以监测治疗的反应。每6个月，临床医生应该对患者的病情、共病情况和治疗资源做一次彻底的评估，以便在进行任何成像之前发现复发。在增强和最多资源设置情况下，在复发但仍可切除的转移性瘤的情况下，可以进行潜在的治疗干预。因此，在最初的两年里，应该每3~6个月做一次影像学检查，然后每年做一次，最多5年，因为大多数复发发生在最初的5年。一些指南由于PET扫描存在误报的风险所以并不推荐使用PET扫描进行监测，但在澳大利亚癌症委员会(CancerCouncilAustralia)和NCCN指南中确实出现了PET扫描。
来源：肿瘤瞭望-消化时讯
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