原创师建国心声经典
目录
1、历史回顾
2、氯氮平的作用机制
3、氯氮平的应用
4、氯氮平与其他药物之间的相互作用
5、氯氮平主要不良反应的应对策略
6、氯氮平治疗难治性精神分裂症的策略
7、氯氮平如何治疗精神分裂症的阴性症状？
8、氯氮平有助于治疗双相障碍
9、氯氮平有助于治疗多巴胺超敏性精神病
10、如何合理应用氯氮平？
11、氯氮平口腔崩解片与氯氮平普通片的区别？
12、如何让氯氮平治疗更有效？
13、氯氮平都治不好：如何应对？
3、氯氮平的应用
（4）禁忌症
①在孕妇中尚无足够的临床研究
孕妇禁用：美国食品药品管理局将氯氮平归为B类妊娠药物，即人类无致畸证据；而将除氯氮平以外的抗精神病药归为C类妊娠药物，即人类服用不能排除致畸危险性。
产伤：服氯氮平贪食，导致血糖升高，一方面可引起妊娠糖尿病，另一方面胎儿的胰岛素健全，能将升高的血糖悉数吸收进细胞，导致胎儿过度生长，形成巨大儿肩部宽于头部，导致分娩时肩难产，肩难产导致母亲阴道撕裂，胎儿产伤，而胎儿产伤导致将来的精神分裂症患病率增加一倍。
哺乳：哺乳期妇女使用氯氮平期间应停止哺乳。氯氮平可从乳汁中分泌且可通过血脑屏障。氯氮平的乳汁/血浆浓度之比＞2.5，增加婴儿镇静和粒细胞缺乏的危险性，故服用氯氮平的母亲不要哺乳。一定要哺，应检测新生儿血常规，以防粒细胞缺乏。
在同等剂量与体重一定的情况下，女性病人的血清药物浓度明显高于男性病人，吸烟可加速氯氮平的代谢，肾清除率及代谢在老年人中明显减低。
②严重心、肝、肾疾患、低血压、青光眼患者禁用；
③对氯氮平或氯氮平其他组份过敏的患者禁用；
④骨髓增生障碍的患者禁用；
⑤未得到有效控制的癫痫患者禁用；
⑥麻痹性肠梗阻患者禁用；
⑦曾因氯氮平导致粒细胞缺乏症或严重粒细胞减少的患者禁用；
⑧与典型抗精神病药类似，对有严重中枢神经系统抑制或处于各种原因所致昏迷状态的患者禁用。
⑨另外，儿童使用氯氮平的安全性和有效性尚不明确。12岁以下儿童不宜使用。
（5）老年患者用药
慎用或使用低剂量。氯氮平的临床研究中没有入选足够数量的65岁的老年患者，不能明确得出老年患者与年轻患者的反应是否不同。服用氯氮平治疗可出现体位性低血压和心动过速，心动过速的发病率约为25％。老年患者，尤其是有心血管功能障碍的患者应注意上述不良反应。老年患者对氯氮平的抗胆碱作用更为敏感，如尿潴留和便秘。老年患者的剂量选择非常重要，应考虑肝、肾或心脏功能的降低、并发症或其他药物的合用。其他的临床试验报告则表明，老年患者，尤其是老年女性患者，迟发性运动障碍的发病率最高。
（6）氯氮平与10类药物合用需谨慎：
氯氮平比典型抗精神病药，其副作用有易引起癫痫发作，故禁用于癫痫；易引起粒细胞缺乏，故禁用于能引起粒细胞缺乏的血液病。当然也禁用于氯氮平过敏者。
①氯氮平与其他精神治疗药物合用。可能影响氯氮平的血药浓度，导致氯氮平血药浓度的波动。为避免发生不良反应和影响临床疗效，应对氯氮平剂量进行调整。
②氯氮平与对骨髓有抑制作用的药物合用。虽然氯氮平引起粒细胞缺乏症的确切机制尚不明确，但是，各种诱发因素可能与氯氮平发挥协同作用，增加骨髓抑制的风险。因此，禁止氯氮平与已知对骨髓有抑制作用的药物（如地高辛、肝素、苯妥英、华法令）合用。
③氯氮平与其他有中枢神经系统活性的药物或酒精。因氯氮平具有中枢神经系统作用，应慎与其他有中枢神经系统活性的药物或酒精合用。氯氮平与抗组胺药，镇静剂，麻醉镇痛剂合用，中枢抑制作用可能发生叠加，镇静症状加剧，损害患者功能。
④氯氮平与苯二氮?类药物合用。服用氯氮平患者的体位性低血压极少（发生率大约为1/3,）伴有深度虚脱、呼吸骤停和/或心脏骤停。某些服用苯二氮?类药物的患者在开始服用氯氮平治疗时发生虚脱、呼吸停止、心脏骤停。服用其他抗精神病药或单独使用氯氮平时，也曾发生类似情况。氯氮平与苯二氮?类药物或其他抗精神病药的相互作用尚不明确，但是，服用苯二氮?类药物或其他抗精神病药的患者，在开始氯氮平治疗时应特别注意。
⑤氯氮平与肾上腺素合用。氯氮平可增强降压药物的降压作用和阿托品类药物的抗胆碱能作用。因氯氮平可能有逆转肾上腺素能的作用，在治疗氯氮平诱导的低血压时应避免使用肾上腺素。氯氮平与降压药联用时，直立性低血压的风险可能升高。
⑥氯氮平与某些酶有诱导、抑制作用的药物合用。
氯氮平是多种细胞色素P同工酶（特别是CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4）的代谢底物，因此，对一种同工酶作用的影响导致代谢相互作用的危险性极小。然而，当氯氮平与对这些酶有诱导作用的药物（如苯妥英、烟碱、酰胺咪嗪和利福平）合用时，可使氯氮平的血药浓度降低；与对这些酶有抑制作用的药物（如西咪替丁、咖啡因、西酞普兰、环丙沙星、氟伏沙明和红霉素）合用，可增加不良反应。应特别注意。
氯氮平与口服避孕药、可能提高氯氮平的血药浓度，相互作用机制是弱或中度CYP1A2强抑制剂。氯氮平与CYP1A2中效抑制剂（如口服避孕药、咖啡因）氯氮平可能也需要减量。
⑦氯氮平与其他通过PCYP2D6代谢的药物合用。氯氮平与其他通过PCYP2D6代谢的药物合用时，需降低剂量。
氯氮平与特定抗抑郁药（氟西汀）、吩噻嗪类、卡马西平、IC类抗心律失常药（普罗帕酮、氟卡尼和恩卡胺）或抑制这种酶的药物（如奎尼丁）联用，氯氮平可能升高这些药物的血药浓度，相互作用机制是CYP2D6底物。
CYP2D6的代谢活性不易被其他药物诱导，但可被多种CYP2D6抑制剂所抑制。作为高亲和力-低功能容量的酶类，CYP2D6的活性还可以被高浓度的底物所抑制，进而发生表型转换，而低亲和力-高功能容量的同工酶（如CYP3A4）则无此现象。CYP2D6的底物同样可以抑制其代谢活性。CYP2D6属于高亲和力-低功能容量的酶，底物浓度过高可能会该酶功能“饱和”，使其转换为慢代谢型，导致表型与基因型不符。
⑧氯氮平与碳酸锂合用。氯氮平与碳酸锂合用，有增加惊厥、神经阻滞剂恶性综合征、精神错乱与肌张力障碍的危险。
⑨氯氮平与大环内酯类抗生素。氯氮平与大环内酯类抗生素合用可使血浆氯氮平浓度显著升高，并有报道诱发癫痫发作。
⑩氯氮平与选择性5-羟色胺回收抑制剂(SSRls)合用，增加氯氮平血浓度和副作用，合用时应谨慎。
（7）用法用量
口服从小剂量开始，首次剂量为一次25mg(1片)，一日2~3次，逐渐缓慢增加至常用治疗量一日~mg(8~16片)，高量可达一日mg(24片)。一些患者可能需要更高的剂量，但不应超过mg/d。维持量为一日~mg(4~8片)。
氯氮平的足量足疗程治疗，足量指的是血清氯氮平浓度至少达到ng/ml。而对于足疗程，有人建议3个月，有人提出8周。此外，治疗药物监测（TDM）有助于评估氯氮平门诊患者的依从性，这可能预示着再次住院。
（8）启动氯氮平治疗前推荐的基线筛查
①体重
②全血细胞计数：包括中性粒细胞绝对计数（ANC）在内。
③全面的代谢功能：包括肾功能、肝功能、蛋白质水平及电解质水平。
④心电图（出于患者安全考虑强烈推荐）。
⑤空腹血糖。
⑥空腹血脂。
⑦同体位下的血压。
（9）注意事项
出现过敏性皮疹及恶性综合征应立即停药并进行相应的处理。中枢神经抑制状态者慎用。尿潴留患者慎用。治疗头3个月内应坚持每1～2周检查白细胞计数及分类，以后定期检查。定期检查肝功能与心电图。定期检查血糖，避免发生糖尿病或酮症酸中毒。用药期间不宜驾驶车辆、操作机械或高空作业。用药期间出现不明原因发热，应暂停用药。在进行全身麻醉患者的应用：由于氯氮平对中枢神经系统的作用，拟进行全身麻醉的患者应慎用。对于需进行外科手术的患者，应与麻醉师核实，停止氯氮平治疗。
（10）采样时间在氯氮平血药浓度监测中的重要性
中位数百分比差异来看，在10-14h时间内，采样时间偏差对氯氮平TDM（药物检测）的影响似乎不太重要。但是，在这个过程中依然可以看到大量个体差异，这就意味着氯氮平TDM需要坚持固定采样时间。
氯氮平和去甲氯氮平浓度在4h时间范围内有显著差异，尽管中位数百分比差异较小。
一些个体表现出显著的百分比差异，表明时间抽样偏差可能影响TDM浓度。
氯氮平差异百分比的大小与年龄增加、BMI降低以及慢性嗜碱性粒细胞增多或单核细胞增多症显著相关。
图6服用氯氮平的调药步骤
参考文献：
1.NewmanWJ,etal.Rediscoveringclozapine:Afteraturbulenthistory,currentguidanceoninitiatingandmonitoring.CurrentPsychiatryJuly;15(7):42-46,48-49.
2.Neurotherapeutics.Jul;14(3):-.ClozapineasaModelforAntipsychoticDevelopment.
3.ActaPsychiatrScand.Apr;(4):-.Theimpactofclozapineonhospitaluse:asystematicreviewandmeta-analysis.
4.KimDD,BarrAM,HonerWG,ProcyshynRM.ReversalofDopamineSupersensitivityasaMechanismofActionofClozapine.PsychotherPsychosom.Jul19:1-2.doi:10./491700.[Epubaheadofprint]
5.AmJTher.Mar/Apr;25(2):e-e.ClozapineRechallengeAfterMajorAdverseEffects:ClinicalGuidelinesBasedonCases.
6.RubioJM,KaneJM.Howandwhentouseclozapine.ActaPsychiatrScand.Oct11.doi:10./acps..[Epubaheadofprint]
7.KimDD,BarrAM,LuC,etal.Clozapine-AssociatedObsessive-CompulsiveSymptomsandTheirManagement:ASystematicReviewandAnalysisofReportedCases[publishedonlineaheadofprint,Feb11].PsychotherPsychosom.;1–10.doi:10./505876
8.MeyerJM,StahlSM.TheClozapineHandbook.CambridgeUniversityPress;.
9.SiskindD,NielsenJ.Clozapine:afinebalance[J].ActaPsychiatricaScandinavica,,(3):-.
10.NICKZAGORSKI.HowtoManageUltra-ResistantSchizophrenia.PublishedOnline:4Feb.
