作者：中国医师协会外科医师分会,中华医学会外科分会胃肠外科学组,中华医学会外科分会结直肠外科学组,中华医学会肿瘤学分会结直肠肿瘤学组,中国抗癌协会大肠癌专业委员会,中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会,中国临床肿瘤学会结直肠癌专家委员会,中国医师协会外科医师分会结直肠外科医师委员会,中国医师协会肛肠医师分会肿瘤转移委员会,中国医疗保健国际交流促进会结直肠癌肝转移治疗专业委员会
文章来源：中华胃肠外科杂志,,24(01)
摘要
肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官，结直肠癌肝转移是结直肠癌治疗的重点和难点之一。为了提高我国结直肠癌肝转移的诊断和综合治疗水平，自年开始编写《中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》并后续进行了多次修订，以期指导对结直肠癌肝转移患者进行全面评估，个性化地制定治疗目标，开展相应的综合治疗，达到预防结直肠癌肝转移的发生、提高肝转移灶手术切除率和改善5年生存率的目的。
本次修订后的版《指南》包括结直肠癌肝转移的诊断和随访、预防、MDT作用、手术治疗和局部毁损治疗、可达到"无疾病证据"状态结直肠癌肝转移的新辅助和辅助治疗、无法达到"无疾病证据"状态结直肠癌肝转移的综合治疗等六部分，汇集总结国内外该领域的先进经验和最新成果，内容详尽，可操作性强。
第一部分 诊疗指南
肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官，结直肠癌肝转移（colorectallivermetastases）是结直肠癌治疗的重点和难点之一。约有15%~25%结直肠癌患者在确诊时即合并有肝转移，而另15%~25%的患者将在结直肠癌原发灶根治术后发生肝转移，其中绝大多数（80%~90%）的肝转移灶初始无法获得根治性切除。
肝转移也是结直肠癌患者最主要的死亡原因，未经治疗的肝转移患者的中位生存期仅6.9个月，无法切除患者的5年生存率低于5%，而肝转移灶能完全切除[或可以达到"无疾病证据（noevidenceofdisease，NED）"状态]患者的中位生存期为35个月，5年生存率可达30%~57%。研究表明，有一部分最初肝转移灶无法根除的患者经治疗后可以转化为可切除或达到NED状态。因此，通过多学科团队（multidisciplinaryteam，MDT）对结直肠癌肝转移患者进行全面地评估，个性化地制定治疗目标，开展相应的综合治疗，以预防结直肠癌肝转移的发生、提高肝转移灶手术切除率和5年生存率。为了提高我国结直肠癌肝转移的诊断和综合治疗水平，受卫生部临床重点学科项目资助（~年），中华医学会外科学分会胃肠外科学组和结直肠外科学组、中国抗癌协会大肠癌专业委员会自年起联合编写了《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》（草案），以指导我国结直肠癌肝转移的诊断和治疗，并于年、年先后进行了两次修订。年联手中国医师协会外科医师分会结直肠外科医师委员会、中国医疗保健国际交流促进会结直肠癌肝转移治疗委员会修订了《指南》。年，编写组进一步与中国临床肿瘤学会结直肠癌专家委员会、中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会、中国医师协会肛肠医师分会肿瘤转移委员会联合共同修订了《指南》。年再与中华医学会肿瘤学分会结直肠肿瘤学组、中国医师协会外科医师分会等一起，总结国内外先进经验和最新进展修订本《指南》。（注1：本《指南》对结直肠癌肝转移的诊断、预防、外科手术和其他综合治疗提出的建议，医院根据实际情况予以应用。本文中出现的推荐级别、循证医学证据分类的界定，详见附录一。注2：本《指南》内容暂不涉及未在中国大陆范围内批准应用的技术和药物。）一、结直肠癌肝转移的诊断与随访（一）结直肠癌肝转移的定义按照国际共识：同时性肝转移（synchronouslivermetastases）是指结直肠癌确诊前或确诊时发现的肝转移；而结直肠癌根治术后发生的肝转移称为异时性肝转移（metachronouslivermetastases）。本指南为便于诊疗策略的制定，将按照"结直肠癌确诊时合并肝转移"和"结直肠癌根治术后发生肝转移"两方面阐述。（二）结直肠癌确诊时肝转移的诊断常规对已确诊结直肠癌的患者，除血清CEA、CA19-9等肿瘤标记物检查、病理分期评估外，应常规进行肝脏超声和腹部增强CT等影像检查筛查及诊断肝脏转移瘤。对于超声或CT影像高度怀疑、但不能确诊的患者可加行血清AFP、肝脏超声造影和肝脏MRI平扫及增强检查（1a类证据，A级推荐），临床有需要时可行肝脏细胞特异性造影剂增强MRI检查。PET-CT检查不作为常规推荐，可在病情需要时酌情应用（2a类证据，B级推荐）。肝转移灶的经皮针刺活检仅限于病情需要时应用。结直肠癌手术中必须常规探查肝脏以进一步排除肝转移的可能；对可疑的肝脏结节可行术中超声检查，必要时考虑同步切除或术中活检（3a类证据，B级推荐）。（三）结直肠癌根治术后肝转移的监测结直肠癌根治术后，应对患者定期随访；了解有无肝转移的发生。1．每3~6个月进行一次病史询问、体格检查和肝脏超声检查，持续2年，以后每6个月一次直至满5年，5年后每年一次。2．每3~6个月检测一次血清CEA、CA19-9等适当的肿瘤标志物，持续2年，以后每6个月一次直至满5年（1a类证据，A级推荐），5年后每年一次。3．Ⅱ期和Ⅲ期的结直肠癌患者，建议每年进行一次胸/腹/盆腔增强CT扫描，共3~5年（1b类证据，A级推荐），以后每1~2年一次。对于超声或CT影像高度怀疑肝转移瘤但不能确诊的患者，应加行肝脏MRI等检查，并建议在随访过程中保持影像检查方法的一致性。PET-CT扫描不作常规推荐。4．术后1年内应进行电子结肠镜的检查，若发现异常，需在一年内复查；如无异常则推荐术后第3年复查，以后每5年一次。如果患者发病年龄50岁或确诊Lynch综合征，则应适当增加电子结肠镜的检查频度。对于结直肠癌原发灶切除术前因梗阻等原因未完成全结肠镜检查的患者，应在术后3~6个月内完成首次电子结肠镜检查（1a类证据，A级推荐）。（四）结直肠癌肝转移灶达到NED后的随访结直肠癌肝转移灶达到NED后，对患者也应进行密切的随访，了解有无肝转移复发。1．根据术前肿瘤标志物的升高情况，建议术后2年内每3个月随访血清CEA、CA19-9等适当的肿瘤标志物，以后第3~5年内每6个月随访一次（1a类证据，A级推荐），5年后每年一次。2．术后2年内每3~6个月进行一次胸/腹/盆腔增强CT扫描。临床重大决策时建议MRI平扫及增强扫描，必要时肝脏细胞特异性造影剂增强MRI检查。以后每6~12个月进行一次，共5年（1a类证据，A级推荐），5年后每年一次。不推荐常规PET-CT扫描。3．其他随访内容和频次参照结直肠癌原发灶根治术后的随访进行。（五）结直肠癌及其肝转移的相关基因检测1．RAS检测：推荐所有结直肠癌肝转移的患者均进行KRAS第2、3、4外显子以及NRAS第2、3、4外显子的检测。RAS基因是否突变不仅具有预后意义，更是预测抗表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）治疗有效性的重要生物学标记物（1a类证据，A级推荐）。2．BRAF检测：推荐结直肠癌肝转移患者进行VE突变检测；作为预后的评估指标（1b类证据，A级推荐）以及疗效预测因子，以指导治疗方案选择。3．错配修复基因（MMR）/微卫星不稳定性（MSI）检测：推荐结直肠癌患者均进行检测（2b类证据，B级推荐）；以便更精准地制定治疗策略。采用PCR方法比较肿瘤组织与正常组织中微卫星序列长度的差异检测微卫星状态，是MSI检测的金标准。免疫组化检测MMR蛋白表达（包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2），因简便快捷已成为目前最常用的检测方式，可达到与PCR检测90%~95%以上的一致率。4．UGT1A1检测：UGT1A1是伊立替康的药物代谢酶，其基因的多样性会显著影响该酶的活性。非野生型的UGT1A1患者接受伊立替康化疗，可能会增加Ⅲ度以上骨髓抑制以及腹泻的风险（2b类证据，B级推荐）。5．HER2检测：在标准治疗失败的转移性结直肠癌患者中抗HER2治疗逐渐受到重视，建议转移性结直肠癌患者进行HER2检测；为晚期患者后线治疗的临床决策提供依据。HER2检测可采用免疫组化和荧光原位杂交（fluorescenceinsituhybridization，FISH）或者二代测序（nextgenerationsequence，NGS）的方法，但其在结直肠癌组织中阳性的判断标准目前没有经过权威机构认证，可参考乳腺癌相关评估流程及标准进行。6．其他：二代测序（NGS）检测肿瘤突变负荷（TMB）、程序性死亡-配体1（PD-L1）、神经营养因子受体酪氨酸激酶（NTRK）融合基因等，均可作为潜在的预测免疫治疗或靶向药物治疗疗效的生物标志物。结直肠癌原发灶和肝转移灶的基因状态大多无差别。对于无法获取肿瘤组织进行检测时，可考虑液态活检技术。二、结直肠癌肝转移的预防（一）结直肠癌原发灶根治性切除术根治性手术是迄今为止结直肠癌最有效的治愈方法；也是预防肝转移发生的重要环节。1．结肠癌根治性手术范围包括肿瘤全部及其两端足够肠段和周围可能被浸润的组织和器官以及相关系膜、主要供应血管和淋巴引流区，具体手术方式依照肿瘤部位不同而异，但均应遵循完整结肠系膜切除（
